Fisiopatología de la enfermedad de Huntington
La mutación en el gen de la huntingnina induce una neurodegeneración muy específica en determinadas zonas cerebrales y, dentro de las diferentes áreas, es a su vez muy específica para determinados tipos celulares. Afecta fundamentalmente a las células de los ganglios basales, estructuras profundas dentro del cerebro que tienen muchas funciones importantes, incluida la coordinación del movimiento. Dentro de los ganglios basales la enfermedad se concentra específicamente en las neuronas del estriado, particularmente en los núcleos caudado y putamen. Las neuronas de proyección (que utilizan el GABA como neurotransmisor y representan el 90%) son las que sufren un marcado proceso neurodegenerativo, y dentro de éstas, las células que expresan encefalinas y proyectan al globo pálido se ven afectadas antes y de forma superior. También resulta afectada la corteza cerebral, que controla el pensamiento, la percepción y la memoria.
La correlación directa entre la mutación del gen de la huntingnina y el proceso neurodegenerativo todavía no se conoce. Para entender la actividad patológica de la httm es importante conocer sus funciones en condiciones normales. La htt se puede localizar en el citoplasma, donde se la relaciona con la regulación de diferentes mecanismos de transporte intracelular y procesos de señalización y también puede localizarse en el núcleo, donde se ha relacionado con proteínas implicadas en la transcripción. Un papel esencial de la htt es su contribución a la supervivencia celular. También es una proteína esencial durante el desarrollo embrionario de vertebrados (neurogénesis), y como proteína anti-apoptótica
A pesar de origen genético bien conocido de la enfermedad, el número y variedad de alteraciones moleculares relacionadas con la enfermedad es amplio y no se conoce en profundidad. Aunque se sabe que la toxicidad en la enfermedad procede de una ganancia de función de la proteína mutada, no se puede descartar la contribución de una pérdida de función de la proteína normal (salvaje), porque su eliminación o desactivado también conduce a la neurodegeneración.
Una de las características patológicas de la EH es la presencia de cuerpos de inclusión y agregados amiloideos insolubles que contienen hht mutada en tanto en el núcleo como en el citoplasma de las neuronas del nucleo estriado y de la corteza.
El mecanismo que explica en la aparición de los agregados intranucleares y citoplasmáticos de mHtt no se ha establecido aún con claridad. Sin embargo, se piensa que un cambio conformacional disminuye la susceptibilidad de la mHtt a ser degradada por el sistema ubiquitina-proteasoma, lo que facilita la formación de los acúmulos .Por otro lado, se ha descrito que la degradación de mHtt por proteasas causa la aparición de fragmentos que facilitan la formación de agregados. De tal forma que, por este y otros mecanismos, la mHtt puede afectar a proteínas nucleares y citoplasmáticas que regulan factores de transcripción, supervivencia, neurogénesis, apoptosis, función mitocondrial, supresión tumoral, liberación de vesículas, proteólisis, degradación de proteínas, neurotransmisores y transporte axonal. Por el contrario, estudios realizados sugieren que los cuerpos de inclusión son una respuesta celular protectora frente a la mHtt, mediada en parte por la mejora de la degradación intracelular de proteínas.
Los principales mecanismos individuales de patogénesis involucrados serían la excitotoxicidad, la disfunción mitocondrial con alteraciones en el metabolismo energético, la falta de soporte trófico y las alteraciones transcripcionales.
Excitotoxicidad
La excitotoxicidad es el proceso por el cual las neuronas son dañadas y destruidas por las sobreactivaciones de receptores del neurotransmisor excitatorio glutamato. Las excitotoxinas que se unen a estos receptores , así como los altos niveles patológicos del glutamato, pueden provocar la exitoxicidad al permitir que elevado niveles de Ca2+ entren en la célula. La huntingtina mutada potencia la muerte excitotóxica mediada por los receptores NMDA que contengan la subunidad NR2B, los cuales se expresan en todas las neuronas estriatales de proyección, las más afectadas por la enfermedad de Huntington.
Disfunción mitocondrial
Estudios realizados muestran un defecto del metabolismo oxidativo localizado en los ganglios basales en pacientes con la enfermedad, y también que las mitocondrias de células que esxpresan la htt mutada presentan deficiencias en la actividad del complejo II/III y son más sensibles frente a inhibidores mitocondriales y entradas de Ca2+ que aquellas que expresan la forma fisiológica de la proteína.
Falta de soporte trófico
Los factores tróficos son sustancias, fundamentalmente proteínicas que promueven la supervivencia y diferenciación de las neuronas y regulan el proceso de formación de las conexiones sinápticas y la expresión génica. Dentro de todas las neurotrofinas, es el BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) el que produce mayor protección frente a la muerte excitotóxica de las neuronas del estriado. Distintos estudios han demostrado que la proteína mutada disminuye la expresión del BDNF en las neuronas glutamatérgicas de la corteza cerebral y disminuye también el transporte vesicular de éste hasta las neuronas del estriado a través de los microtúbulos. Incluso estudios más recientes señalan el fallo de receptores específicos del BDNF, como causa de la muerte neurológica.
En un post anterior indicasteis que esta enfermedad se manifestaba en la edad adulta. Me adentré en esta publicación esperando encontrar la respuesta. Es posible que se me haya escapado algún detalle, me ha costado un poco seguir el hilo de esta explicación al estar todo el párrafo prácticamente escrito en una linea. Mi duda se mantiene, ¿por qué se manifiesta mayoritariamente en la etapa adulta?
ResponderEliminarGracias de antemano, y felicitaciones por el blog.
La información parece muy correcta y adecuada pero es muy dificil de leer y seguir debido a la presentación. Estoy seguro de que debe haber sido un error, pero es una pena
ResponderEliminarUn blog sin duda muy completo. Si embargo me hacía la siguiente pregunta, ¿qué función tiene la encefalina?
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